I dagens Danmark dør kun få patienter af CML, da behandling med de banebrydende tyrosinkinasehæmmere medfører, at dannelsen af det patologiske protein forsvinder. Et fåtal af CML-patienter udvikler dog resistensmutationer, hvor førstegenerations tyrosinkinasehæmmere er ineffektive. En resistensmutation kommer sjældent alene og følges ofte af low level-resistensmutationer, der kræver en større behandlingsindsats med anvendelse af flere typer af tyrosinkinasehæmmere. ”Hvis en patient får en resistensmutation, skal man sørge for også at kigge på low level-mutationer i forbindelse med behandlingen af den dominerende resistensmutation. Ellers vokser low level-mutationerne frem og overtager pladsen som dominerende mutation,” siger Niels Pallisgaard, molekylærbiolog ved Sjællands Universitetshospital. Han arbejder dagligt med at analysere low level-mutationer i CML-patienter.

Flere mutationer i CML-patienter

I litteraturen er der i øjeblikket beskrevet mere end 60 mutationer, som giver resistens over for den typisk anvendte tyrosinkinasehæmmer. En CML-patient kan have flere forskellige low level-resistensmutationer med et niveau på under 1% af de syge celler. ”Hæmatologen kan i behandlingsforløbet være nødt til at skifte præparat flere gange afhængigt af, hvilken resistentmutation der dominerer i patienten. Det giver udfordringer for patienten, lægen og laboratoriet. Der er udviklet nye 2. og 3. generations tyrosinkinasehæmmer og disse virker forskelligt over for de forskellige resistensmutationer. Lægen skal ud fra kombinationen af dominerende og eventuelle low level-resistensmutationer tage stilling til den bedste behandling, men hvis man ikke behandler low level-mutationer, vokser de frem,” siger Niels Pallisgaard.

NGS og digital PCR er afgørende

En NGS-analyse (Next Generation Sequencing) af patientens blod er et afgørende redskab til at screene for resistensmutationer, for derved at kunne vælge den bedste behandling. ”Ved at bruge NGS  kan man i dag rent faktisk identificere low level-mutationer. Det har man ikke kunnet indtil for få år siden. NGS kan have en følsomhed ned til 0,1%, hvor den tidligere metode kun have en følsomhed på 25 procent. NGS har derfor muliggjort, at man kan vælge behandling, hvor man også tager hensyn til specifikke low level-mutationer,” siger Niels Pallisgaard. Når man så skal vurdere, hvor mange af de syge celler der er tilbage i patienten, er den nye digitale PCR-analyse et vigtigt redskab. ”Med digital PCR måler vi, hvor mange CML-celler der er i patientens blod.  Digital PCR er en ny teknik der, i forhold til den tidligere anvendte kvantitativ PCR (qPCR) teknik, er meget præcis og har en større følsomhed, der gør, at vi kan finde en syg celle blandt mere end 100.000 normale celler. Digital PCR kan også anvendes til at måle antallet af celler med resistensmutationer og derved er det muligt at opdage ændringer af low level-mutationer, som kræver et skifte i behandling.”

3. generation tyrosinkinasehæmmer

Hos de fleste patienter med resistensmutationerne ender det med, at mutationen T315I er den dominerende, fordi de gængse 2. generations tyrosinkinasehæmmer ikke virker på den. Der er dog en tredjegenerations TKI’er som kan ramme denne mutation, og flere er under udvikling. ”I dag har vi altså mulighed for at behandle CML-patienter på måder, man ikke havde for bare ganske få år siden,” slutter Niels Pallisgaard.